最近《J. Med. Chem.》發(fā)表一篇文章討論如何培養(yǎng)未來(lái)的藥物化學(xué)家。文章作者M(jìn)ichael Rafferty是堪薩斯大學(xué)教授，曾是輝瑞的藥化領(lǐng)導(dǎo)人之一，所以對(duì)大學(xué)和制藥界都有相當(dāng)?shù)睦斫?。文章題目“不可否認(rèn)，藥物化學(xué)訓(xùn)練問(wèn)題重重”非常震撼。

傳統(tǒng)模式的優(yōu)缺點(diǎn)

他指出，傳統(tǒng)的“學(xué)校學(xué)有機(jī)、工作學(xué)藥化”的模式不成功。主要證據(jù)是即使經(jīng)驗(yàn)豐富的藥物化學(xué)家對(duì)同一問(wèn)題看法也高度不一致，對(duì)化合物理化性質(zhì)關(guān)注不夠。他的解決辦法是工業(yè)界與大學(xué)聯(lián)合辦學(xué)。

藥物化學(xué)是一門非常復(fù)雜的應(yīng)用科學(xué)，有機(jī)合成是個(gè)關(guān)鍵的技能。但藥物化學(xué)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不限于有機(jī)合成，包括大量其它技能。所以在什么地方、什么時(shí)候、學(xué)習(xí)何種技能一直是個(gè)大家爭(zhēng)論的問(wèn)題。

傳統(tǒng)的模式是在大學(xué)掌握全部有機(jī)合成技能，在工作中學(xué)習(xí)其它技能。這個(gè)模式肯定有缺點(diǎn)，如作者所說(shuō)藥化技能與你工作的企業(yè)、科研項(xiàng)目直接相關(guān)，工作中不可能得到全面系統(tǒng)的訓(xùn)練。

但是，通過(guò)大學(xué)培養(yǎng)藥物化學(xué)家筆者認(rèn)為更不靠譜。一是大學(xué)非常擅長(zhǎng)基礎(chǔ)研究，包括合成技術(shù)，所以在大學(xué)學(xué)有機(jī)效率最高。而工業(yè)界很少關(guān)注合成技能提高，如果你離開學(xué)校時(shí)這個(gè)基本能力不夠，那么在工作中提高幾乎沒有可能，因?yàn)楹铣傻膯?wèn)題很少討論。

反過(guò)來(lái)，學(xué)校也不是學(xué)習(xí)藥物化學(xué)的地方，因?yàn)樗幬锘瘜W(xué)技能需要通過(guò)實(shí)戰(zhàn)獲得，而學(xué)校沒有資源參與真正的藥物開發(fā)實(shí)戰(zhàn)訓(xùn)練?，F(xiàn)在有能力從靶點(diǎn)篩選、通過(guò)晶體結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)化合物、優(yōu)化藥代、療效、毒性等性質(zhì)的科研組不能說(shuō)沒有，但數(shù)量極少，不用一只手的手指頭就能數(shù)過(guò)來(lái)。這就如同足球訓(xùn)練沒有場(chǎng)地、器材，不可能學(xué)到真正的技能。

有更好的模式嗎？

作者文中提到，有工作經(jīng)驗(yàn)的藥物化學(xué)家也無(wú)法從眾多分子中挑出已經(jīng)證明失敗的藥物分子。但是，這不能證明其它訓(xùn)練模式更有效。

藥物化學(xué)現(xiàn)在還是一門藝術(shù)，無(wú)論哪個(gè)培訓(xùn)模式出來(lái)的人也不可能意見高度一致，更不可能一致預(yù)測(cè)哪個(gè)分子會(huì)通過(guò)漫長(zhǎng)的先導(dǎo)物優(yōu)化障礙。新藥優(yōu)化大概有20%是可控的，另外20%是灰色地帶，剩下60%在我們現(xiàn)在的知識(shí)范圍之外。分清那些是我們能控制的并最有效優(yōu)化這部分性質(zhì)，不要假裝我們理解那些隨機(jī)事件，你的成功率就會(huì)高于其他人。

化合物的理化性質(zhì)當(dāng)然很重要，但不同項(xiàng)目的主要障礙不同。如激酶抑制劑的選擇性最為重要，一個(gè)理化性質(zhì)不好但選擇性很好的化合物比一個(gè)理化性質(zhì)好但選擇性不好的化合物潛力要大得多。

由于藥物開發(fā)過(guò)程漫長(zhǎng)，影響因素眾多，很難用數(shù)據(jù)證明哪個(gè)模式更有效，也很難鑒定新模式成功與否。這些爭(zhēng)論都是理論上的，所以爭(zhēng)論了這么多年還是一本糊涂賬。